Einen neuen Einblick in ein Modell der Parkinson-Krankheit haben Forscher von der University of Pennsylvania School der Veterinärmedizin ein Roman vorbei zur Abmilderung der einige der Krankheit Maut auf das Gehirn identifiziert.
Narayan G. Avadhani, Harriet Ellison Woodward Professor für Biochemie und Stuhl am Department of Animal Biology Penn berufliche Bildung war der leitende Autor der Forschung. Des weiteren Abteilung einen Beitrag zur Arbeit waren Prachi Bajpai, Michelle C. Sangar, Shilpee Singh, Weigang Tang, Seema Bansal und Ji-Kang Fang. Co-Autoren von der Vanderbilt University sind Goutam Chowdhury, Qian Cheng, Martha V. Martin und F. Peter Guengerich.
Parkinson zu studieren ist, Forscher die Auswirkungen der Krankheit bei Tieren häufig nachgeahmt haben, eine Verbindung, die als MPTP, die illegale Droge MPPP Verunreinigung oder synthetisches Heroin bekannt zu geben. MPTP verursacht Schäden an Gehirnzellen, die auf der Neurotransmitter Dopamin, reagieren zu Problemen in der Steuerung der Muskulatur, Zittern und Schwierigkeiten beim gehen.
Das gemeinsame Verständnis MPTPs Mechanismus war, dass es das Gehirn eingegeben und wurde schließlich das Enzym MAO-B, die auf die Mitochondrien nicht dopaminergen (oder Dopamin-Sensitive) Neuronen befindet giftige zusammengesetzte MPP + umgebaut. Wissenschaftler glaubten, dass durchgeführt wurde MPP + durch die Einwirkung von spezifischen Transporter in dopaminergen Neuronen, wo es mitochondriale Funktion gehemmt und führte zum Zelltod führen.
In der neuen Studie, veröffentlicht im Journal of Biological Chemistry, wandte das Penn-geführte Team seine Aufmerksamkeit noch ein Molekül, bekannt als Mitochondriale CYP2D6, die erst seit kurzem weitgehend ungeklärt. Frühere Studien in die Ermittler-Labor zeigte, dass CYP2D6, ein Protein, das vorwiegend in Zellen Endoplasmatisches Reticulum, lokalisiert ist auch auf ihre Mitochondrien ausgerichtet war.
Im Gegensatz zu MAO-B dachte das Endoplasmatisches Reticulum-assoziierte CYP2D6 haben eine schützende Wirkung gegen MPTP Toxizität. Die Autoren zeigen nun, dass die mitochondriale CYP2D6 effektiv MPTP auf toxische MPP + metabolisieren kann angibt, eine mögliche Verbindung zwischen mitochondrialen CYP2D6 und Parkinson.
"Etwa 80 Prozent der menschlichen Bevölkerung hat nur eine Kopie des CYP2D6, aber die anderen 20 Prozent hat Varianten davon und einige Populationen haben mehrere Kopien", sagte Avadhani. "In jene Leute, die Aktivität der mitochondrialen CYP2D6 kann hoch sein, und es wurden Korrelationen zwischen diesen Varianten und dem Auftreten von Morbus Parkinson."
Arbeiten mit primären neuronale Zellen in Kultur, zeigten die Forscher, dass die mitochondriale CYP2D6 aktiv MPTP MPP + oxidieren könnte. Wenn sie Verbindungen, die die Aktivität von CYP2D6 selektiv gehemmt eingeführt, wurde dieser Umwandlungsprozess weitgehend gestoppt. Neuronale Degeneration wurde auch stark reduziert.
"Wenn wir Dopamin-empfindlichen Neuronen MPTP hinzufügen und fügen Sie auch einen CYP2D6-Hemmer, sehen wir deutliche Schutz der neuronalen Funktion,", sagte Avadhani. "Wir glauben, dass dies ist ein Paradigmenwechsel wie wir über den Mechanismus der Parkinson denken."
Eine Reihe von MAO-B-Hemmer zur Behandlung der Parkinson-Krankheit in der klinischen Einstellung verwendet haben unerwünschte Nebenwirkungen. Eine mitochondriale CYP2D6-Inhibitor stellt ein viel spezifischer und direktes Ziel dar und kann somit weniger unangenehme Nebenwirkungen verursachen.
Um den nächsten Schritt mit dieser Feststellung, Avadhani und seine Kollegen entwickeln Tiermodell und Verwendung von Stammzellen, um die Bedeutung der mitochondrialen CYP2D6 Rolle bei der Entwicklung von Parkinson-Symptomen zu bestätigen.
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